Genetisch onderzoek kijkt naar de genetische oorzaken en risicofactoren die bijdragen aan de ontwikkeling van epilepsie. Voor een klein aantal vormen van epilepsie, die veroorzaakt worden door een specifieke DNA-afwijking, zijn er gerichte behandelingen die de fout kunnen herstellen; de ultieme behandeling op maat. Dit moet in de toekomst ook mogelijk worden voor veel meer mensen met epilepsie.

Een beter begrip van de verschillende genetische oorzaken van epilepsie maakt een persoonsgerichte behandeling mogelijk. Daarom ontwikkelen wij niet alleen nieuwe genetische behandelingen met behulp van experimentele laboratoriumtechnieken, maar onderzoeken wij ook hoe veelvoorkomende genetische risicofactoren leiden tot het krijgen van epilepsie. Bovendien kijken we naar de directe toepassingsmogelijkheden van behandelingen met een specifiek genetisch aangrijpingspunt. Hierbij worden bijvoorbeeld nieuwe trialmethoden ontwikkeld, zoals “n-is-1” behandeltrials.

Predictiemodellen helpen om te voorspellen wie epilepsie krijgt en wat het effect van behandeling kan zijn. Bij het voorspellen van de diagnose epilepsie of de effecten van epilepsiebehandeling werden altijd groepsgemiddelden gebruikt, maar artsen willen steeds vaker voor elke patiënt een geïndividualiseerde voorspelling kunnen doen. Hier werken de onderzoekers van dit project naartoe, door data van grote groepen patiënten te verzamelen en samen te analyseren. De predictiemodellen kunnen vervolgens online beschikbaar worden gesteld, zodat ze wereldwijd in de spreekkamer kunnen worden toegepast.

Een derde onderzoeksgebied is de epilepsiechirurgie. Hierbij wordt in de hersenen gezocht naar de bron van de epileptische aanvallen. Als dit stukje hersenweefsel gemist kan worden, wordt het verwijderd met een operatie. De voorbereiding die nodig is voor zo’n operatie is tijdrovend en gaat gepaard met veel aanvullende en soms belastende testen. Belangrijke doelen van het onderzoeksprogramma ‘Precisiegeneeskunde bij epilepsie’ zijn: beter voorspellen wat het effect van zo’n operatie per patiënt zal zijn en het evaluatietraject vóór de operatie verbeteren. We onderzoeken bijvoorbeeld hoe we bij kinderen met tubereuze sclerose beter kunnen voorspellen welke tuber de bron van de aanvallen is, die verwijderd moet worden om te zorgen dat de persoon aanvalsvrij wordt. Ook kijken we naar de redenen van falen van epilepsiechirurgie.

• Identificatie van genetische modificatoren van ernstige kinder-epilepsie. Het Dravet syndroom wordt veroorzaakt door een pathogene mutatie in SCN1A en is een ernstige vorm van kinderepilepsie. De verschillende patiënten laten echter een grote variatie in ernst van de ziekte zien. Met de klinische en genetische gegevens van een groot cohort van Dravet patiënten zijn meerdere biomarkers gevonden die correleren met de ernst van de ziekte. (de Lange et al.  Epilepsia 2018; 59:690-703. de Lange et al.  Epilepsia 2018; 59: 1154-1165).
• Genoom-wijd onderzoek naar de genetische gevoeligheidsfactoren voor veelvoorkomende epilepsie. In samenwerking met het ‘ILAE consortium on GGE’ zijn genoom-brede studies gedaan in zeer grote cohorten van patiënten en controles. De belangrijkste veel-voorkomende risicofactoren voor het krijgen van epilepsie zijn daardoor opgehelderd. Hierdoor is nieuwe informatie verkregen over biologische mechanismen die tot epilepsie kunnen leiden, en mogelijk aangrijppunt kunnen zijn voor behandeling. Deze zogenaamde GWAS-resultaten vormen de basis voor huidig en toekomstig onderzoek naar het gebruik van genetische risico-scores die bij de predictie van het hebben van epilepsie, en de ernst daarvan, een rol kunnen gaan spelen. . Stevelink, ILAE et al.  Nat Commun. 2018;9(1):5269 en Nat Genet. 2023;55:1471-1482, Mirza et al. Brain Commun. 2021 Dec 4;3(4):fcab287.
• • Nieuwe medicijnen en genmodificatie therapie voor ernstige kinder-epilepsie. Bij de meeste monogenetische vormen van epilepsie veroorzaakt de mutatie een te lage expressie van het gen. In een zebravismodel van Dravetsyndroom, en in celculturen, zoeken wij naar nieuwe stoffen, en ontwerpen wij gen-modificerende therapieën die het gezonde gen met hoge specificiteit kunnen activeren, waardoor de expressie weer normaal wordt. Weuring et al. PLOS One 2020;15:e0219106 Weuring et al. Cells 2022;11:454Een medisch-ethisch framework voor n-is-1 trials. Bij zeldzame genetische epilepsiesyndromen is het praktisch onmogelijk om grote behandeltrials uit te voeren om de effectiviteit van een (nieuw) geneesmiddel te testen. Een alternatieve manier om het effect en de mogelijke bijwerkingen van een middel bij één individu te testen is een zogenaamde n-is-1 trial. Er worden dan meerdere behandelblokken op een gerandomiseerde wijze aan een patiënt aangeboden – de ene keer met en de andere keer zonder het middel – waarbij met statistische technieken kan worden aangetoond of het middel daadwerkelijk werkt bij die persoon, en of het gerechtvaardigd is hiermee door te gaan. Aan dit type “trial” zijn specifieke ethische kaders verbonden, temeer omdat het meestal vanuit het perspectief van zorgverbetering, en niet van wetenschappelijk onderzoek, wordt uitgevoerd. Een leidraad hiervoor is door ons recent gepubliceerd (Defelippe et al. Drug Discov Today 2023;28:10368)

• Predictiemodel voor de diagnose epilepsie. Met de klinische gegevens en de EEG-uitslag van kinderen met een of meerdere eerste aanvallen die een first seizure clinic bezochten, kon een betrouwbaar model worden ontwikkeld en extern gevalideerd, om de kans op een uiteindelijke diagnose epilepsie op individuele basis te berekenen. (Van Diessen et al. Pediatrics 2018;142(6):e20180931)
• Predictiemodel voor de kans op aanvallen na medicatieafbouw. Op basis van de gegevens die over 1769 aanvalsvrije patiënten retrospectief uit 10 studies werden verzameld, kon een IPD (individual participant data) meta-analyse worden verricht, waarmee een betrouwbaar predictiemodel voor het berekenen van de kans op een aanvalsrecidief na medicatie-onttrekking werd ontwikkeld. (Lamberink et al. Lancet Neurol 2017;16:523-531)
• Predictiemodel voor recidief aanvallen na postoperatieve medicatie-onttrekking. Uit de gegevens van 766 kinderen die in Europa epilepsiechirurgie ondergingen en bij wie besloten werd de antiepileptica na de operatie af te bouwen, berekenden we een model om de kans op recidief aanvallen en uiteindelijke aanvalsvrijheid te berekenen per individu. (Lamberink, et al. Epilepsia 2018;59:e28-e33)
• Predictiemodel voor refractaire epilepsie en aanvalsrecidief na medicatieonttrekking bij JME. Juveniele myoclonus epilepsie (JME) is 1 van de meest voorkomende vormen van epilepsie. Deze wordt van oudsher als goed-behandelbaar beschouwd. Ook wordt veelal gesuggereerd dat medicatie levenslang moet worden voortgezet, omdat afbouwen onveilig is. Op basis van gegevens van 2518 mensen met epilepsie wereldwijd hebben we aangetoond dat bijna 30% van de mensen onvoldoende op medicatie reageert. We ontwikkelden een predictiemodel om de kans op refractaire epilepsie te voorspellen. Ook toonden we aan dat oudere mensen met JME die al jarenlang aanvalsvrij zijn een goede kans hebben om veilig hun medicatie af te bouwen. (Stevelink et al. EClinicalMedicine 2022;53:101732)
• Predictiemodel voor cognitieve uitkomst na epilepsiechirurgie bij kinderen. Door de neuropsychologische gegevens te verzamelen van bijna 500 kinderen die epilepsiechirurgie ondergingen in Utrecht en Bielefeld, konden we een predictiemodel ontwikkelen om de kans in te schatten op een normale intelligentie of op een ernstige ontwikkelingsachterstand na de operatie. (Cloppenborg et al. Neurology 2022;98:e225-e325)

• Uitkomsten van epilepsiechirurgie in Europa. Samen met onderzoekers van de “European Epilepsy Brain Bank” hebben we aanvals- en medicatie-uitkomst na 1, 2 en 5 jaar na epilepsiechirurgie kunnen bestuderen bij meer dan 9000 patiënten – kinderen en volwassenen. Uit deze grootste epilepsiechirurgische studie ooit verricht, is af te leiden wat de kans op aanvalsvrijheid is bij elke mogelijke oorzaak van epilepsie. Ook konden we aantonen dat een langere duur van de epilepsie een nadelige invloed had op de kans op aanvalsvrijheid. (Lamberink et al. Lancet Neurol 2020;19:748-757)
• Evolutie van kinder-epilepsiechirurgie (kandidaten) over de afgelopen decennia. Een analyse van het Utrechtse kinderepilepsiechirurgie cohort tussen 1990 en 2011 toont een toenemende complexiteit van indicaties en aanvullend onderzoek, bij een gelijkblijvende hoge mate van aanvalsvrijheid en toename van medicatie-vrijheid. (Lamberink, et al. Epilepsia2015;56:717-725)
• Peroperatieve “tailoring” van epilepsiechirurgie m.b.v. HFO’s. Als “fast ripples” (een vorm van hoge-frequentie oscillatie’s, HFO’s) na resectie van het vermeende epileptogene gebied tijdens epilepsiechirurgie persisteren, is de aanvalsuitkomst van de operatie ongunstig. HFO’s zijn een goeie biomarker voor peroperatieve tailoring van de resectie. (van ’t Klooster et al. Ann Neurol2017;81:664-676)
• Vroeg afbouwen van anti-epileptica na kinderepilepsiechirurgie is veilig. Een retrospectieve analyse van medicatie-beleid en aanvalsuitkomst van 766 kinderen die in 15 Europese centra waren geopereerd toonde aan dat vroeger afbouwen van medicatie geen negatieve invloed heeft op uiteindelijke aanvalsvrijheid. Wereldwijd is het AED afbouw beleid sinds deze studie veranderd (Boshuisen et al. Lancet Neurol2012:11:784-791)
• 7 tesla MRI heeft toegevoegde waarde bij prechirurgische evaluatie. In een serie van 40 epilepsiechirurgie kandidaten toonde 7T MRI bij 23% een epileptogene afwijking die niet gezien was bij lager-veld MRI (1.5 of 3T). 7T MRI is van toegevoegde waarde bij de verdenking op MRI-negatieve focale corticale dysplasie. (Veersema et al.  Epilepsia Open2017;2:162-171)
• Diagnostische accuratesse van interictale bronlokalisatie. Een systematic review, in samenwerking met het E-PILEPSY (EpiCARE) consortium, analyseerde de sensitiviteit en specificiteit van interictale bronlokalisatie met MEG of EEG in de prechirurgische evaluatie. (Mouthaan et al.  Clin Neurophysiol2019;130:845-855)
• Epilepsiechirurgie bij genetische epilepsie. Een systematisch literatuur review over patiënten met genetische oorzaken van epilepsie die chirurgie ondergingen, toonde grote verschillen in postoperatieve uitkomst tussen patiënten met mutaties in kanaal- of synapsgenen, en met mutaties in mTOR-gerelateerde genen. (Stevelink et al. Epileptic Disord2018;20:99-115)
• Genetisch onderzoek bij epilepsiechirurgie kandidaten. Van de 2385 patiënten die in het UMCU tussen 1990 en 2016 voor chirurgie werden geëvalueerd werd onderzocht of, wanneer, en met welk resultaat, genetisch onderzoek werd verricht, en in hoeverre dit invloed gehad heeft – of zou hebben kunnen hebben – op de chirurgische uitkomst. (Sanders et al.  Epilepsia Open 2019;4:609-617)