MING fonds

Op maandag 10 februari 2020, Internationale Epilepsie Dag, start het nieuwe onderzoeksprogramma van het UMC Utrecht, Precisiegeneeskunde bij epilepsie, geleid door kinderneuroloog prof. dr. K.P.J. (Kees) Braun en geneticus dr. B. (Bobby) Koeleman. Doel hiervan is de behandeling van mensen met epilepsie meer af te stemmen op het individu. De belangrijkste pijlers van het onderzoeksprogramma zijn: genetische oorzaken en risicofactoren, epilepsiechirurgie, en het ontwikkelen van geindividualiseerde voorspelmodellen.

Precisiegeneeskunde bij epilepsie

Het programma wordt mogelijk gemaakt door de bijzonder genereuze donatie van 2 miljoen euro door de ouders van twee kinderen met epilepsie. Het programma bouwt verder op het werk dat de afgelopen jaren door deze onderzoekers en hun teams is verricht, mede mogelijk gemaakt door een  eerdere donatie van 1.3 miljoen euro van deze ouders in 2015. Beide donaties worden in de vorm van het zogenaamde MING-fonds beheerd door de Stichting Vrienden UMC Utrecht. Het epilepsieonderzoek wordt in het UMC Utrecht uitgevoerd door het Hersencentrum (speerpunt Brain).

Logo MING fonds

Het UMC Utrecht is een door de NFU en Orphanet erkend landelijk expertisecentrum voor zeldzame kinderepilepsie (in het bijzonder epilepsiechirurgie, epilepsiegenetica, tubereuze sclerose en ESES/CSWS). Het is het enige Nederlandse centrum dat onderdeel uitmaakt van het ERN (European Reference Network) EpiCARE, een consortium van 28 Europese centra uit dertien landen met specifieke expertise op het gebied van zeldzame en complexe vormen van epilepsie.

Precisiegeneeskunde bij de behandeling van epilepsie

Precisiegeneeskunde gaat uit van een individuele benadering van een patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de grote variabiliteit in genetische factoren, ziektekenmerken, en omgevingsfactoren. Het is een vorm van personalized medicine, oftewel therapie op maat. Binnen de epileptologie is lang uitgegaan van een one size fits all-benadering; patiënten van alle leeftijden en met zeer uitlopende oorzaken en verschijningsvormen van epilepsie krijgen daarbij anti-epileptica met een breed werkingsmechanisme (zoals valproaat en levetiracetam). Anti-epileptica voorkomen aanvallen, maar hebben geen invloed op het uiteindelijke beloop van de epilepsie of de oorzaak ervan.

‘Precisiegeneeskunde bij epilepsie’ bestaat uit drie pijlers: genetisch onderzoek, ontwikkelen van goede voorspelmodellen en gepersonaliseerde epilepsiechirurgie.

  • Genetisch onderzoek

    In de eerste pijler gaat het om genetica, dat is de kennis van genetische oorzaken en risicofactoren die verantwoordelijk zijn voor of bijdragen aan het krijgen van epilepsie. De kennis van de genetische oorzaken van epilepsie maakt een nieuwe benadering van therapie mogelijk. Voor bepaalde genetische mutaties die betrokken zijn bij epilepsie zijn er nu al hele gerichte behandelingen. Maar een middel dat bij de ene mutatie helpt, werkt weer niet bij een andere mutatie. In de nabije toekomst zijn naar verwachting ook gen-modificerende therapieën mogelijk. Bijvoorbeeld door de gezonde genen zonder mutatie meer ‘aan’ te zetten, waardoor ze het defecte gen compenseren of vervangen.

  • Voorspelmodellen

    Het ontwikkelen van goede voorspelmodellen is de tweede pijler. Bij het stellen van een diagnose en het voorspellen van een behandeleffect wordt vooralsnog uitgegaan van groepsgemiddelden. Een voorbeeld hiervan is dat een kind dat met een eerste aanval de polikliniek bezoekt, tussen de dertig en vijftig procent kans op epilepsie heeft. Een ander voorbeeld is dat als een aanvalsvrije patiënt besluit zijn medicatie af te bouwen, de kans op terugkerende aanvallen dertig tot veertig procent is. Deze voorspellingen doen geen recht aan de grote individuele verschillen tussen patiënten. Om tot een goede inschatting van de prognose en het behandeleffect te komen, is een geïndividualiseerde berekening van groot belang. Met voorspelmodellen gebaseerd op veel data van een grote groep patiënten wordt het mogelijk om per patiënt een gerichte voorspelling te doen.

  • Epilepsiechirurgie

    De derde pijler is epilepsiechirurgie. Dit is bij uitstek een vorm van personalized medicine. Bij epilepsiechirurgie wordt eerst nauwkeurig vastgelegd waar in de hersenen de bron van de epilepsie zit. Daarna wordt bekeken wat de functie van dat hersendeel is en overwogen of dat te missen is, waarna de chirurg het eventueel verwijdert. Ondanks dat dit hele proces volledig op en met de betreffende patiënt is afgestemd, wordt vaak een standaard arsenaal aan preoperatief aanvullend onderzoek aangevraagd. Dat is tijdrovend, duur en belastend zonder dat de exacte toegevoegde waarde van die tests bekend is. Er is verder onderzoek nodig naar de waarde van prechirurgisch onderzoek voor de individuele patient. De ontwikkeling van genetische biomarkers kan mogelijk helpen het succes van epilepsiechirurgie te voorspellen.

Hoe is het programma opgebouwd?

In het onderstaande schema worden de drie pilaren van het onderzoeksprogramma weergegeven, met de bijbehorende doelstellingen. De projecten die deels al worden uitgevoerd (met steun van de eerdere donatie), of die de komende jaren gepland gaan worden, vallen direct onder 1 van de 3 pilaren het van onderzoek. Sommige onderzoeksthema’s zullen overlappend zijn: zoals het gebruik van genetische risciofactoren bij de ontwikkeling van nieuwe predictiemodellen, of het onderzoek naar genetische biomarkers bij het bepalen van chirurgische kandidatuur en het voorspellen van de kans op postoperatieve aanvalsvrijheid.

Onderzoeksgroep en onderzoeksprogramma

De onderzoeksgroep van het MING programma bestaat uit de volgende principle investigators (PI’s): prof. dr. KPJ Braun, dr. B Koeleman, dr. FJ Jansen, dr. EH Brilstra, dr. WM Otte, dr. GJM Zijlmans, dr. P van Eijsden, en prof. dr. RJ Pasterkamp. De groep werkt nauw samen met prof. dr. E Aronica (Amsterdam UMC), de clinici en onderzoekers van SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland), en vele centra uit Europese en wereldwijde consortia (zoals EpiCARE, U-TASK, GOSH/UCL London, MOTOL Praag, University Hospitals Lyon en ILAE consortium on common epilepsy, EpiPGX consortium).

Binnen het onderzoeksprogramma zal de MING donatie worden aangewend voor:

  • de aanstelling van research-verpleegkundigen, een bio-informaticus, een analist en een epidemioloog-statisticus
  • de aanstelling van meerdere promovendi op specifieke projecten
  • kosten voor DNA onderzoek en andere (epi)genetische analyses
  • de financiële inbedding van projecten waarvoor aanvullende externe financiering wordt aangevraagd. Op deze wijze heeft de eerdere 1.3 Miljoen donatie reeds tot 860.000 euro aanvullende financiering geleid.
  • een investering in activiteiten die aanvullende fondsenwerving en donaties kunnen genereren.

Voorbeelden van eerdere resultaten van de onderzoeksgroep

*(mede) door MING gefinancierd. Een selectie van publicaties wordt hieronder kort toegelicht.

  • Thema 1. (epi)genetica

    • Identificatie van genetische modificatoren van ernstige kinder-epilepsie. Het Dravet syndroom veroorzaakt een pathogene mutatie in SCN1A een ernstige vorm van kinder-epilepsie. De verschillende patiënten laten echter een grote variatie in ernst van de ziekte zien. Met de klinische en genetische gegevens van een groot cohort van Dravet patiënten kon meerdere biomarkers gevonden worden die correleren met de ernst van de ziekte. de Lange, Koudijs, van ’t Slot, Gunning et al. Epilepsia 2018; 59:690-703. de Lange, Gunning, Sonsma, van Gemert et al. Epilepsia 2018; 59: 1154-1165.

     

    • * Genoom-wijd onderzoek naar de genetische gevoeligheidsfactoren voor veelvoorkomende epilepsie. In samenwerking met het ‘ILAE consortium on CE’ is een genoomscan gedaan in een groot cohort van patiënten en controles. Er werden 16 genetische gevoeligheidsfactoren gevonden, waarvan een vijftal ook het biologische doelwit is van huidige anti-epileptische medicatie. De studie impliceerde ook verschillende biologische mechanismen die kunnen leiden tot epilepsie. Tenslotte werd de genetische data gebruikt om overlap met andere neuropsychiatrische aandoeningen in kaart te brengen. International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. Nat Commun. 2018;9(1):5269. Stevelink, Pangilinan, Jansen et al. Mol Genet Metab Rep. 2019;21:100518. Brainstorm Consortium. Science 2018; 360(6395).

     

    • * Nieuwe medicijnen en genmodificatie therapie voor ernstige kinder-epilepsie. Bij de meeste mono-genetische vormen van epilepsie veroorzaakt de mutatie te lage expressie van het gen. In een zebravismodel van Dravet syndroom, en in cel-culturen zoeken wij naar nieuwe stoffen, en ontwerpen wij gen-modificerende therapieen die het gezonde gen met hoge specificiteit kunnen activereren, waardoor de expressie weer normaal wordt. Weuring, Singh, Volkers et al. PLOS One 2020; accepted for publication; preprint: bioRxiv 675082; doi: https://doi.org/10.1101/675082.

  • Thema 2. Individuele predictiemodellen

    • Predictiemodel voor de diagnose epilepsie. Met de klinische gegevens en de EEG uitslag van kinderen met een of meerdere eerste aanvallen die een first seizure clinic bezochten, kon een betrouwbaar model worden ontwikkeld en extern gevalideerd, om de kans op een uiteindelijke diagnose epilepsie op individuele basis te berekenen. Van Diessen, Lamberink, Otte et al. Pediatrics 2018;142(6):e20180931

     

    • Predictiemodel voor de kans op aanvallen na medicatieafbouw. Op basis van de gegevens die over 1769 aanvalsvrije patiënten retrospectief uit 10 studies werden verzameld, kon een IPD (individual participant data) meta-analyse worden verricht, waarmee een betrouwbaar predictiemodel voor het berekenen van de kans op een aanvalsrecidief na medicatie-onttrekking werd ontwikkeld. Lamberink, Otte, Geerts et al. Lancet Neurol 2017;16:523-531

     

    • Predictiemodel voor recidief aanvallen na postoperatieve medicatie-onttrekking. Uit de gegevens van 766 kinderen die in Europa epilepsiechirurgie ondergingen en bij wie besloten werd de antiepileptica na de operatie af te bouwen, berekenden we een model om de kans op recidief aanvallen en uiteindelijke aanvalsvrijheid te berekenen per individu. Lamberink, Boshuisen, Otte, et al. Epilepsia 2018;59:e28-e33

  • Thema 3. Epilepsiechirurgie kandidatuur

    • Evolutie van kinder-epilepsiechirurgie (kandidaten) over de afgelopen decennia. Een analyse van het Utrechtse kinderepilepsiechirurgie cohort tussen 1990 en 2011 toont een toenemende complexiteit van indicaties en aanvullend onderzoek, bij een gelijkblijvende hoge mate van aanvalsvrijheid en toename van medicatie-vrijheid. Lamberink, Boshuisen, van Rijen et al. Epilepsia 2015;56:717-725

     

    • Peroperatieve “tailoring” van epilepsiechirurgie m.b.v. HFO’s. Als “fast ripples” (een vorm van hoge-frequentie oscillatie’s, HFO’s) na resectie van het vermeende epileptogene gebied tijdens epilepsiechirurgie persisteren, is de aanvalsuitkomst van de operatie ongunstig. HFO’s zijn een goeie biomarker voor peroperatieve tailoring van de resectie. van ’t Klooster, van Klink, Zwiephenning et al. Ann Neurol 2017;81:664-676

     

    • Vroeg afbouwen van anti-epileptica na kinderepilepsiechirurgie is veilig. Een retrospectieve analyse van medicatie-beleid en aanvalsuitkomst van 766 kinderen die in 15 Europese centra waren geopereerd toonde aan dat vroeger afbouwen van medicatie geen negatieve invloed heeft op uiteindelijke aanvalsvrijheid. Wereldwijd is het AED afbouw beleid sinds deze studie veranderd. Boshuisen, Arzimanoglou, Cross et al. Lancet Neurol 2012:11:784-791

     

    • 7 tesla MRI heeft toegevoegde waarde bij prechirurgische evaluatie. In een serie van 40 epilepsiechirurgie kandidaten toonde 7T MRI bij 23% een epileptogene afwijking die niet gezien was bij lager-veld MRI (1.5 of 3T). 7T MRI is van toegevoegde waarde bij de verdenking op MRI-negatieve focale corticale dysplasie. Veersema, Ferrier, van Eijsden et al. Epilepsia Open 2017;2:162-171

     

    • Diagnostische accuratesse van interictale bronlokalisatie. Een systematic review, in samenwerking met het E-PILEPSY (EpiCARE) consortium, analyseerde de sensitiviteit en specificiteit van interictale bronlokalisatie met MEG of EEG in de prechirurgische evaluatie. Mouthaan, Rados, Boon et al. Clin Neurophysiol 2019;130:845-855

     

    • *Epilepsiechirurgie bij genetische epilepsie. Een systematisch literatuur review over patiënten met genetische oorzaken van epilepsie die chirurgie ondergingen, toonde grote verschillen in postoperatieve uitkomst tussen patiënten met mutaties in kanaal- of synapsgenen, en met mutaties in mTOR-gerelateerde genen. Stevelink, Sanders, Tuinman et al. Epileptic Disord 2018;20:99-115

     

    • *Genetisch onderzoek bij epilepsiechirurgie kandidaten. Van de 2385 patiënten die in het UMCU tussen 1990 en 2016 voor chirurgie werden geëvalueerd werd onderzocht of, wanneer, en met welk resultaat, genetisch onderzoek werd verricht, en in hoeverre dit invloed gehad heeft – of zou hebben kunnen hebben – op de chirurgische uitkomst. Sanders, Lemmens, Jansen et al. Epilepsia Open 2019;4:609-617